2015年的十一長(zhǎng)假中,，一位在中國本土長(zhǎng)大和受教育的女士拿到了中國第一個(gè)自然科學(xué)方面的諾貝爾獎(jiǎng),，至此，中國綿延很久的諾獎(jiǎng)情結(jié)算是得到了一次小小的“圓夢(mèng)”,。不出意外地,，這次頒獎(jiǎng)又一次引發(fā)關(guān)于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的大討論，甚至就在諾獎(jiǎng)宣布后的記者發(fā)布會(huì)上,，有印度記者問：這次醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的結(jié)果,，是對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的一種承認(rèn)嗎？

“我不認(rèn)為我們會(huì)直接用這些植物的混合物,，”諾獎(jiǎng)委員會(huì)成員,、瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院的教授弗斯伯格（Hans Forssberg）回答，“非常重要的是,，我們不是把本屆諾獎(jiǎng)?lì)C給了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué),。我們是把獎(jiǎng)項(xiàng)頒給被傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)啟發(fā)而創(chuàng)造出新藥的研究者?！?/p>

而在中國,，中醫(yī)西醫(yī)的討論之外，人們擠滿了屠呦呦在北京的家,。那是一個(gè)位于20樓的公寓房子,，在央視的新聞中,，碩大的米色沙發(fā)占據(jù)了這位科學(xué)家的客廳，《紐約時(shí)報(bào)》則表示,，這位坐在沙發(fā)上接受采訪的女士“看上去身體不錯(cuò),，雖然聽力有些下降”。在這些緊隨其后的采訪中,，盡管人們?nèi)匀煌涣四菆?chǎng)爭(zhēng)議,，但那問與答，聽起來卻更像是圍觀者表態(tài),。曾在4年前寫過《中藥的科學(xué)研究豐碑》介紹青蒿素的北京大學(xué)教授饒毅,，與文章的另一作者黎潤(rùn)紅前去屠喲喲家祝賀時(shí)，這位 6年前曾“把中醫(yī)研究院的原始材料至少有段時(shí)間收藏在自己家,，不愿給我們看”的女科學(xué)家,，顯得“特別和藹可親”，雙方解釋了“當(dāng)時(shí)可能有過誤解”,。對(duì)于這位新科諾獎(jiǎng)得主,，親朋好友常說的那句話叫“為國爭(zhēng)光”，在各種場(chǎng)合,，她也謙遜地表示,，“榮譽(yù)不僅僅屬于我個(gè)人，也屬于我們中國科學(xué)家群體,?！?/p>

與不斷被媒體引用的“青蒿一握，以水二升漬,，絞取汁,，盡服之”同時(shí)出現(xiàn)的，常常還包括一個(gè)事實(shí),，這位新科諾獎(jiǎng)得主的“三無”履歷：無博士學(xué)位和留洋背景,，以及，不是院士,。當(dāng)我向一位科學(xué)史專家提到,，青蒿素只拿到了國家發(fā)明獎(jiǎng)的二等獎(jiǎng)，對(duì)方告訴我,，要放在歷史中看,，青蒿素拿到國家發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)的時(shí)間是在1979年，“文革”剛剛結(jié)束,，當(dāng)時(shí)的獎(jiǎng)項(xiàng)很少,。在1979年，獲得國家發(fā)明一等獎(jiǎng)的是高鈦型釩磁鐵礦的高爐冶煉新技術(shù),，當(dāng)時(shí)的中國正醉心于數(shù)理化和工業(yè)現(xiàn)代化,，醫(yī)學(xué)是一個(gè)不那么受到關(guān)注的學(xué)科,。

屠呦呦正在實(shí)驗(yàn)室工作

瘧原蟲的耐藥史

一段關(guān)于瘧疾的TED的講座中，主講者提到,，去瘧疾疫區(qū)問一個(gè)當(dāng)?shù)厝?，你怎么看瘧疾？?duì)方很平靜地說：“瘧疾是生活中的一個(gè)普遍問題”——在非洲,，一個(gè)兒童可能會(huì)在成年之前反復(fù)感染瘧疾20次以上,，感染瘧疾致死的兒童大概占非洲兒童死亡人數(shù)的1/5,，這些孩子長(zhǎng)大后仍會(huì)感染瘧疾,，但死亡的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)不那么高了。幸運(yùn)的是,，在今天的中國,，瘧疾的發(fā)病以輸入型為主，幾乎已不再有惡性瘧原蟲的大規(guī)模傳播,。生活在這里的人們對(duì)于這種疾病是如此陌生,，以至于，在某知名大刊關(guān)于屠呦呦的報(bào)道中,，赫然寫著,，“屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素獲獎(jiǎng)，這一藥物現(xiàn)已成為治療痢疾標(biāo)準(zhǔn)療法的一部分,?！鼻噍锼刂栽谥袊]有受到特別的關(guān)注，也許正是因?yàn)樗幬锼槍?duì)的那種疾病已經(jīng)離我們很遠(yuǎn)了,。不過,，在距離它的發(fā)源地很遠(yuǎn)的地方，過去的三十幾年中,，這種藥物的故事與其發(fā)明者的故事一樣,，曲折迂回。

要了解青蒿素,，我們需要重溫一下瘧疾這種疾病,。這大概是有史以來累計(jì)殺死人類的數(shù)量最多的流行疾病。它由瘧原蟲引起,，瘧原蟲由蚊子傳播,，帶有瘧原蟲的蚊子叮咬人體后，把瘧原蟲注入人體,，數(shù)日后人就會(huì)發(fā)病——如果你玩過《瘟疫公司》的游戲,，你一定知道這種蟲媒傳播的速度。不同的瘧原蟲分別會(huì)引起間日瘧,、三日瘧,、惡性瘧和卵圓瘧,，在中國本土，比較常見的瘧疾是間日瘧,。瘧疾發(fā)病前往往有疲乏,、不適、厭食等癥狀,，而發(fā)病時(shí)會(huì)經(jīng)歷發(fā)冷期,、發(fā)熱期、出汗期和間歇期4個(gè)階段,。 

大約從 16世紀(jì)開始,，印第安人開始用奎寧治療瘧疾，17世紀(jì)早期,，奎寧傳入歐洲,，17世紀(jì)末，傳入中國,?？鼘幍某霈F(xiàn)，有效降低了瘧疾的死亡率,，但單靠從金雞納樹里提取的奎寧,，量太小，導(dǎo)致藥很貴,。二戰(zhàn)期間,，也曾有報(bào)告抗奎寧的瘧原蟲出現(xiàn)，但在當(dāng)時(shí),，這種抗藥性瘧原蟲并沒有引起人們很多的注意,，主要是因?yàn)椋?dāng)時(shí)的科學(xué)家已經(jīng)使用化學(xué)合成方法得到了藥效更強(qiáng)的氯喹,，氯喹的抗瘧效果比奎寧高8-32倍,，耐奎寧的瘧原蟲對(duì)氯喹仍是毫無抵御力。

二戰(zhàn)后,， 廉價(jià)又強(qiáng)效的抗瘧藥氯喹被分發(fā)到全球各地,。然而好景不長(zhǎng)，1957年開始,，在哥倫比亞和泰國相繼發(fā)現(xiàn)耐氯喹的惡性耐藥性瘧原蟲,，之后，這種瘧原蟲在全球迅速擴(kuò)散,，瘧疾導(dǎo)致的兒童死亡率一度急劇上升,。1960年代，已經(jīng)至少有60%以上的瘧疾由耐奎寧的抗藥性瘧原蟲引起,。越戰(zhàn)期間,，耐藥性瘧原蟲成了交戰(zhàn)雙方減員的主要因素,。奎寧之后,，人們又找到了乙胺嘧啶以及甲基氟氯喹,，然而，乙胺嘧啶問世后一年不到,，甲基氟氯喹問世后一年,，抗藥性瘧原蟲都出現(xiàn)了。

氯喹抗瘧的原理是進(jìn)入瘧原蟲消化食物的消化泡,，阻礙瘧原蟲的內(nèi)吞作用,，從而干擾了它的復(fù)制轉(zhuǎn)錄過程，缺乏氨基酸的瘧原蟲最終就死了,。而抗氯喹的瘧原蟲體內(nèi)的一個(gè)基因突變使得它產(chǎn)生了適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)運(yùn)蛋白,，從而得以迅速把氯喹排出體外,。其他幾種抗瘧化合物的作用原理與氯喹類似,，瘧原蟲不需要太多突變，便可以輕車熟路應(yīng)對(duì)這些抗虐新藥,。另外,，出于人類目前尚不清楚的原因，雖然東南亞的瘧疾流行情況并不是非常嚴(yán)重,，但三次抗藥性瘧原蟲的源頭都是來自東南亞,，而不是在瘧疾更猖獗的非洲大陸。

青蒿素的循證醫(yī)學(xué)

作為一種與奎寧的作用機(jī)理完全不同的抗瘧藥物,，青蒿素出現(xiàn)在越戰(zhàn)期間,。今年的諾獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)之后不到一周，青蒿素誕生的故事已經(jīng)遍布了中文網(wǎng)絡(luò),，那是一個(gè)年輕的科學(xué)家使用簡(jiǎn)陋的研究設(shè)備,，在“文革”期間篩選了4萬多種草藥，試驗(yàn)了380多種提取物,，最終得到新藥的勵(lì)志故事,。青蒿素是化合物中的第191號(hào)。媒體不會(huì)忘記提到的一個(gè)細(xì)節(jié)是,，研究人員都是在自己身上進(jìn)行人體試驗(yàn)的,。

大約在 1979年，一份英文雜志《中國建設(shè)》中的一篇名為《一種新型抗瘧藥物》的文章,，讓西方的抗瘧工作者首次聽說了青蒿素,，這樣一種可以對(duì)付耐氯喹的抗藥性瘧原蟲的藥物——尼古拉斯?懷特就是在那一年與他的同事一起，看到了青蒿素,，一種由中國人從植物中提取的有效的抗瘧成分,。1981年,，世界衛(wèi)生組織 （WHO）的工作組到中國來了解青蒿素的情況，屠呦呦被安排向他們匯報(bào)了自己的發(fā)現(xiàn),。

上世紀(jì)的后20年間,，青蒿素被引進(jìn)非洲，然而,，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生仍習(xí)慣使用大量的奎寧來應(yīng)對(duì)惡性瘧疾,。懷特認(rèn)為，原因可能在于這種新藥來自中國,，而不是來自有規(guī)范成熟的制藥業(yè)的歐洲和北美,，這令很多榆木腦袋的非洲本地醫(yī)生將信將疑。這樣的情況幾乎一直持續(xù)到了2005年,，一個(gè)里程碑式的研究發(fā)表在《柳葉刀》雜志上,，由懷特帶隊(duì)的研究團(tuán)隊(duì)通過流行病學(xué)分析顯示，青蒿酯——一種通過注射給藥的青蒿衍生物,，將重癥瘧疾的死亡率降低了1/3,。這一發(fā)現(xiàn)，直接導(dǎo)致了WHO在 2006年1月宣布：青蒿素類藥物是全球未來遏制瘧疾的希望,，并明確要求任何一個(gè)國家在改變本國現(xiàn)有抗瘧政策時(shí),，必須使用含有青蒿素類藥物的復(fù)方或聯(lián)合用藥。

不過,，至此,，這個(gè)世界仍沒有完全接受這種上世紀(jì)才剛剛出現(xiàn)的抗瘧新藥，畢竟,，傳統(tǒng)的抗瘧藥奎寧已有了400年以上的歷史,。當(dāng)時(shí)，被改變的只是針對(duì)成人瘧疾的治療方法,，而對(duì)深受瘧疾之苦的兒童患者,，青蒿素尚未被強(qiáng)制列作首選藥物。

又過了5年,，2010年11月,，懷特的團(tuán)隊(duì)發(fā)表了他們新的研究結(jié)果，驅(qū)走了人們對(duì)青蒿素作為兒童用藥的最后一絲疑慮,。那是一場(chǎng)“非洲奎寧VS青蒿素抗瘧試驗(yàn)”（AQUAMAT）,，研究者在全非洲招募了五千多個(gè)患病的孩子，2712個(gè)給予青蒿酯治療,，2713個(gè)仍然使用奎寧,。試驗(yàn)結(jié)果，青蒿素治療組的死亡率比奎寧組低22%，這個(gè)死亡率差異低于成人組的33%,，但試驗(yàn)同樣顯示,，與奎寧組相比，青蒿素組的兒童更不容易發(fā)生高熱驚厥,。至此,，青蒿素的有效性才有了堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持。2010年,，因在青蒿素推廣應(yīng)用方面的貢獻(xiàn),，尼古拉斯?懷特獲得了蓋爾德納全球健康獎(jiǎng)。第二年,，屠呦呦獲得了拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),。

與青蒿素的推廣同步，病原體抗藥性的進(jìn)化也在繼續(xù),。1990年代,，剛被引入非洲時(shí)，治愈惡性瘧疾青蒿素只需一天的時(shí)間,，而現(xiàn)在,，大概需要數(shù)日……直到今天，人類對(duì)瘧原蟲的抗藥性產(chǎn)生的細(xì)節(jié)尚不清楚,，多數(shù)猜測(cè)認(rèn)為,，這種抗藥性可能與服藥一定時(shí)間后的藥物濃度降低有關(guān),，若不能一次性完全殺死瘧原蟲,，少量尚未被殺死的瘧原蟲便有機(jī)會(huì)在低濃度的藥物中練就抗藥的本領(lǐng)。懷特在非洲和東南亞地區(qū)推廣的主要是一種以青蒿素為基礎(chǔ)用于治療瘧疾的聯(lián)合療法(ACT),，治療期間,，有效劑量的青蒿素與一些傳統(tǒng)的抗瘧藥物如甲基氟氯喹等一起使用——由青蒿素給瘧原蟲帶來有力的毀滅性打擊，從而消滅大部分瘧原蟲,，而與之相配的抗瘧藥有更長(zhǎng)的半衰期,，作用時(shí)間更長(zhǎng)，剛好負(fù)責(zé)全殲青蒿素打擊之后的漏網(wǎng)之魚,，有效避免這些漏網(wǎng)之魚產(chǎn)生抗藥性,。

坦桑尼亞Kirando，在醫(yī)療所接受治療的瘧疾病人,。與青蒿素的推廣同步,，病原體抗藥性的進(jìn)化也在繼續(xù)。1990年代,，剛被引入非洲時(shí),，治愈惡性瘧疾青蒿素只需一天的時(shí)間，而現(xiàn)在，大概需要數(shù)日

瘧疾的醫(yī)學(xué)史

作為一種與肺結(jié)核和艾滋病齊名的流行疾病,，2015年并非瘧疾第一次在諾獎(jiǎng)獎(jiǎng)臺(tái)上出現(xiàn),。1902年，英國軍醫(yī)羅斯（Ronald Ross）因發(fā)現(xiàn)瘧疾由蚊蟲傳播獲得諾獎(jiǎng),；1907年,，法國軍醫(yī)拉文然（Alphonse Laveran）因發(fā)現(xiàn)瘧疾的病原體為瘧原蟲而獲得諾獎(jiǎng)；1948年,，瑞士化學(xué)家米勒（Paul Hermann Miller）因發(fā)現(xiàn)DDT的超強(qiáng)滅蚊本領(lǐng)而獲得諾獎(jiǎng),，而滅蚊是滅瘧行動(dòng)的重要部分。對(duì)瘧疾的防控,，主要方法是滅蚊,，減少利于蚊蟲滋生的環(huán)境，以及使用蚊帳,、DDT等滅蚊措施,。上世紀(jì)中期，全球的滅瘧運(yùn)動(dòng)大大降低了許多國家的瘧疾發(fā)病率,，但生活在亞洲和美洲的22億人仍受到瘧疾的威脅,，還有位于非洲撒哈拉以南的4億人口，缺乏或沒有任何抗瘧措施,。

今天的抗瘧研究面臨的一個(gè)問題是,，瘧疾多與貧窮伴生，制藥公司對(duì)它的興趣有限,。作為一種產(chǎn)生于戰(zhàn)爭(zhēng)期間的新藥,，青蒿素?zé)o疑為人類極其有限的抗瘧武器庫增加了一種很有前途的新彈藥，以及,，彈藥的新模版,。

4年前那篇《中藥的科學(xué)研究豐碑》的作者之一、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授張大慶在醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)時(shí),，就知道了青蒿素和它的故事,，那是在1990年代。為什么研究青蒿素的歷史,，這位醫(yī)學(xué)史教授說,，因?yàn)檫@是“一項(xiàng)為人類健康事業(yè)作出了巨大貢獻(xiàn)的研究，影響了上億人”,，“這是中國近代醫(yī)學(xué)史上重大的,、具有標(biāo)志性的事件，我們認(rèn)為這是有價(jià)值,、有意義的,。”

2011 年，屠呦呦獲得拉斯克獎(jiǎng)之后,，美國國立衛(wèi)生研究院過敏與傳染病研究所瘧疾與媒介研究室的米勒?路易斯與蘇新專在一篇發(fā)表于《細(xì)胞》雜志上的紀(jì)念文章的結(jié)尾處也寫道：“盡管戰(zhàn)勝瘧疾的任務(wù)依然艱巨,，屠呦呦和她中國的同事們發(fā)現(xiàn)的青蒿素給我們帶來了希望。青蒿素的發(fā)現(xiàn)不愧是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史上的一項(xiàng)偉大的成就,?！?/p>

（實(shí)習(xí)記者鄭瑩對(duì)本文亦有貢獻(xiàn)）