58歲以后，上海崇明人秦蓉習(xí)慣了以數(shù)日子的角度眺望死亡,，她曾被宣判“時(shí)日無(wú)多”,。而現(xiàn)在，她有力氣在入秋的街頭獨(dú)自散步,，再算著時(shí)間趕回家為家人烹制晚餐,。只有偶爾長(zhǎng)時(shí)間說(shuō)話后被“掏空”的疲乏感在提醒她：自己曾因?yàn)樯砘纪砥诹馨土觯诿懿煌革L(fēng)的絕望中日漸垮塌,，又重塑成型,。

?

2020年9月15日是第17個(gè)“世界淋巴瘤宣傳日”（World?Lymphoma?Awareness?Day）,，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，中國(guó)淋巴瘤發(fā)病率約為6.68/10萬(wàn),，每年約有10萬(wàn)名新發(fā)患者[1],。播音員羅京、演員高倉(cāng)健,、《滾蛋吧,！腫瘤君》電影原型熊頓，都因淋巴瘤離世,。但像秦蓉這樣的復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者,，正在迎來(lái)一項(xiàng)全新的療法。

?

在短短三個(gè)月內(nèi),，利用自己的免疫細(xì)胞,，殺死全部的癌細(xì)胞，聽(tīng)起來(lái)有些不可思議,，但這已經(jīng)在秦蓉的身上發(fā)生,。

?

這種名為“CAR-T”的細(xì)胞療法，正在成為臨床上的現(xiàn)實(shí),。全球范圍內(nèi),，接受過(guò)相關(guān)臨床試驗(yàn)的淋巴瘤或白血病患者，很多人的生命時(shí)長(zhǎng)都超過(guò)了預(yù)期,，甚至有相當(dāng)一部分實(shí)現(xiàn)了“臨床治愈”（一般指治療后癥狀消失,，經(jīng)過(guò)相關(guān)檢查如抽血、體格,、影像學(xué)等沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常,。惡性腫瘤的治療臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)是5年內(nèi)沒(méi)有復(fù)發(fā)）。像秦蓉這樣,，很多曾經(jīng)深陷絕望境地的血液腫瘤患者的命運(yùn)正在發(fā)生改變,。

?

?

秦蓉是在無(wú)意中發(fā)現(xiàn)身體異常的。2017年9月,，她發(fā)現(xiàn)自己脖子的一側(cè)長(zhǎng)出了一個(gè)小腫塊,，“小饅頭”一般大小。她沒(méi)太在意,，走進(jìn)家門(mén)口的醫(yī)院,，拍片后卻被要求住院檢查，一周之后,，醫(yī)生給了她一個(gè)意想不到的答復(fù)：“可能是血液腫瘤,，還是去瑞金醫(yī)院再看看吧?！?/p>

?

瑞金醫(yī)院血液科,，是國(guó)內(nèi)疑難危重血液病診療響當(dāng)當(dāng)?shù)摹敖鹱终信啤?，秦蓉懵了。一系列檢查后,，醫(yī)生很快安排她住院,，隨后，她被確診為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,，晚期,。

?

淋巴瘤是一種起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，由于腫瘤細(xì)胞可隨血液播散,，淋巴瘤可發(fā)生于身體任何部位?；熓橇馨土鲋委煴仨毥?jīng)歷的過(guò)程,。不到一年時(shí)間里，秦蓉的病情多次復(fù)發(fā),。腫瘤就像一顆發(fā)了芽的種子,，在她的身體里瘋狂蔓延，從脖子轉(zhuǎn)移到了縱隔,，越長(zhǎng)越快,，復(fù)發(fā)的間隔也越來(lái)越短。

?

化療的前8個(gè)療程,，秦蓉未顯病態(tài),，還能獨(dú)自一人從崇明到上海市中心的瑞金醫(yī)院辦理預(yù)約和住院。脖子上鼓起的“包”一度變小,，但沒(méi)過(guò)多久,，潛伏的“定時(shí)炸彈”還是出現(xiàn)了，她終究沒(méi)能躲過(guò)復(fù)發(fā),。發(fā)現(xiàn)淋巴瘤轉(zhuǎn)移后,，秦蓉又接受了4次化療，身體越來(lái)越疲乏,，一次化療結(jié)束回家途中,，她直接暈倒在了超市的洗手間。

?

前后一年左右總共12次的化療,，秦蓉的淋巴瘤依舊沒(méi)被控制住,。“每次更換治療方案,，她都非常期待,，等治療方案換到三線、四線（指晚期腫瘤治療方案的選擇和應(yīng)用順序,，一線為常用首選）的時(shí)候,，你能感覺(jué)到她的眼神越來(lái)越黯淡,。” 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液內(nèi)科常務(wù)副主任趙維蒞回憶,，到后來(lái)秦蓉幾乎形成了下意識(shí)：治療后每隔一段時(shí)間,，就開(kāi)始不停地摸脖子，生怕腫塊再次出現(xiàn),，“我們鼓勵(lì)她,，告訴她要有信心，但你明顯能感覺(jué)她既緊張又絕望,?！?/p>

?

趙維蒞主任正在巡視病房

?

淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩大類(lèi)，后者更為多見(jiàn),，根據(jù)全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（GLOBOCAN）,，2018年中國(guó)非霍奇金淋巴瘤新發(fā)病例超過(guò)8.8萬(wàn)例[2]。

?

?秦蓉罹患的是非霍奇金淋巴瘤中較為常見(jiàn)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,。根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道,，這類(lèi)患者中40%-50%經(jīng)過(guò)一線治療后被評(píng)估為難治或復(fù)發(fā)[3][4]。這亦是淋巴瘤領(lǐng)域醫(yī)生們的無(wú)奈：這部分患者接受了多線治療后依然無(wú)效,，中位生存時(shí)間只有半年左右,，幾乎被宣判“死刑”。在中國(guó),，這些患者仍然面臨著無(wú)藥可用的窘境,。

?

已經(jīng)退休的秦蓉打理花草享受閑暇時(shí)光

?

“趙主任，你一定要想辦法救救我,?！苯?jīng)歷了紡織廠下崗后再就業(yè)的秦蓉，退休才不到一年就得病,，她還想多享受幾年閑暇時(shí)光,。

?

趙維蒞和團(tuán)隊(duì)將希望的目光投向了CAR-T療法。它的全稱(chēng)是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法,，是目前國(guó)內(nèi)外非常熱門(mén)的一種治療方式,，也被認(rèn)為是腫瘤治療的新的發(fā)展方向。

?

秦蓉聽(tīng)不懂什么深?yuàn)W的醫(yī)學(xué)名詞,，只記得醫(yī)生形象的比喻：和以往所有“殺敵一千,、自損八百”的癌癥治療手段不同，CAR-T是利用自身活的免疫細(xì)胞,，“教會(huì)”它們?nèi)プR(shí)別有害的腫瘤細(xì)胞,，并“武裝”它們?nèi)ゾ珳?zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞，因此也被稱(chēng)為“活的藥品”。

?

趙維蒞回憶,，2015年12月,，美國(guó)凱特制藥的團(tuán)隊(duì)來(lái)到中國(guó)，希望尋找一家有影響力的醫(yī)院,，將這種在美國(guó)即將獲批上市的療法引入中國(guó),，讓更多淋巴瘤患者獲益。趙維蒞代表瑞金醫(yī)院血液學(xué)科向他們作了介紹,，并表達(dá)了目前中國(guó)復(fù)發(fā)難治淋巴瘤患者無(wú)藥可治的困境,。這最終促成了后來(lái)CAR-T產(chǎn)品的引進(jìn)和臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。

?

?

2018年10月,，秦蓉通過(guò)“篩選”，符合入組條件,，正式參與到趙維蒞主導(dǎo)的一項(xiàng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局頒發(fā)批件的注冊(cè)臨床試驗(yàn)（IND）中,，這也是國(guó)內(nèi)CAR-T首個(gè)入組患者的IND臨床試驗(yàn)。CAR-T之旅開(kāi)始了,。

?

盡管CAR-T是一次性療法，但制備流程復(fù)雜,。第一步是從患者身體采集T細(xì)胞,，然后對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造。制備CAR-T細(xì)胞是至為關(guān)鍵的一步：給T細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞,、同時(shí)激活T細(xì)胞自身的嵌合抗原受體,，然后體外培養(yǎng)、擴(kuò)增這些T細(xì)胞,，一般一個(gè)患者需要上億個(gè)CAR-T細(xì)胞,。最后一步便是把CAR-T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，并配合密切監(jiān)控,。

?

高質(zhì)量的細(xì)胞制備工藝和生產(chǎn)尤為重要,，關(guān)乎患者安全，它的臨床安全性,、有效性和可重復(fù)性,，很大程度上取決于在制備過(guò)程中能否將細(xì)胞活性控制在一定的范圍內(nèi)。難上加難的是,，制備用的起始物料是來(lái)自患者自身的T細(xì)胞,，受患者體能、免疫功能和疾病狀態(tài)等因素影響,，治療效果會(huì)因人而異,。這就要求細(xì)胞制備不但要遵循所有制藥的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》管理，還要有過(guò)硬的工藝流程和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

?

主治醫(yī)師在治療前交代了可能的不良反應(yīng),，秦蓉有些擔(dān)心,，她不知道看似和鹽水一樣的液體會(huì)給自己帶來(lái)什么。

?

被譽(yù)為“CAR-T之父”的美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)教授卡爾·朱恩（Carl June）將改造后的T細(xì)胞稱(chēng)為“連環(huán)殺手”——僅僅一個(gè)改造后的T細(xì)胞就可以殺死10萬(wàn)個(gè)腫瘤細(xì)胞,，但這也是引發(fā)副作用的源頭,。

?

因?yàn)樾枰獙?duì)患者自身T細(xì)胞進(jìn)行重新“編輯”及“回輸”，在這一過(guò)程中,，免疫系統(tǒng)常被過(guò)度激活而攻擊機(jī)體,，可能引發(fā)十分兇險(xiǎn)的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，臨床表現(xiàn)包括高燒,、缺氧,、心力衰竭等，有的會(huì)出現(xiàn)生命危險(xiǎn),。另一大副作用是神經(jīng)毒性,，患者會(huì)出現(xiàn)焦慮、失語(yǔ)癥,、頭暈,、失眠、震顫等體征,。更大的難度就在于,，這樣的免疫反應(yīng)在每個(gè)人身上千差萬(wàn)別，毫無(wú)規(guī)律可循,。

?

輸入細(xì)胞后的第二天上午,，秦蓉就發(fā)起了39度的高燒。趙維蒞解釋?zhuān)幢闶窃诰珳?zhǔn)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)之下,，毒副作用也總會(huì)發(fā)生,。

?

因?yàn)樯窠?jīng)毒性，不少接受了CAR-T治療的患者會(huì)出現(xiàn)書(shū)寫(xiě)障礙,。因此,，團(tuán)隊(duì)每天都會(huì)讓受試者在白紙上寫(xiě)字、畫(huà)五邊形,，作為間接評(píng)估副作用程度的工具,。

?

“我要去打仗了”、“我今天畫(huà)的不太好了”……細(xì)胞回輸后的最初幾天,，秦蓉的字和所畫(huà)圖形越來(lái)越潦草,。發(fā)燒虛弱到幾乎快要撐不住的一天，她用盡全身力氣在白紙上寫(xiě)下“我有點(diǎn)累”——字小了很多,，淡淡的筆跡,，幾乎很難辨認(rèn)。

?

?

秦蓉在細(xì)胞回輸后的治療階段寫(xiě)的字和畫(huà)的圖形

?

為了讓患者平穩(wěn)度過(guò)危險(xiǎn)期，臨床試驗(yàn)剛開(kāi)展的那段時(shí)間,，趙維蒞和團(tuán)隊(duì)的醫(yī)護(hù)人員幾乎不分晝夜,，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)每個(gè)患者的生命體征，連周末也堅(jiān)持去病房查房,。

?

一天,，病房值班醫(yī)生將秦蓉寫(xiě)的話發(fā)到微信工作群，上面寫(xiě)著“我感謝為我排優(yōu)（憂）解難的醫(yī)生”,、“我要謝謝一路關(guān)心的醫(yī)（生）護(hù)士”,。字體歪歪扭扭，但看完之后,，趙維蒞心頭一暖,。

?

秦蓉通過(guò)寫(xiě)字向醫(yī)生表達(dá)感謝

?

接受CAR-T治療前，秦蓉因?yàn)殚L(zhǎng)期化療,，身體虛弱,。趙維蒞格外關(guān)注秦蓉的身心狀況，每天都去病房探望她,，給予鼓勵(lì),，“治療是一個(gè)未知的過(guò)程，但我們對(duì)每個(gè)患者從來(lái)都沒(méi)放棄,，秦蓉也沒(méi)放棄,，她對(duì)我們的信任，這種攜手并肩作戰(zhàn)的關(guān)系非常難能可貴,?！?/p>

?

秦蓉一直將瑞金醫(yī)院血液科的醫(yī)護(hù)人員視為救命恩人,。對(duì)于難治復(fù)發(fā)性淋巴瘤患者的病情進(jìn)展,，她早有耳聞，“聽(tīng)其他病友說(shuō),，兩三個(gè)月人可能就沒(méi)了,，（我）一下子就消沉了?！鼻厝丶揖骋话?，一年來(lái)化療已經(jīng)花費(fèi)不少，“萬(wàn)一CAR-T沒(méi)做成功,，家里怎么辦,？女兒怎么辦？”

?

秦蓉說(shuō),，除了醫(yī)療工作外,，醫(yī)護(hù)人員每天還要做很多解釋工作，安撫情緒，讓她重新振作,?！耙淮未蔚膹?fù)發(fā)，這么曲折的經(jīng)歷都挺過(guò)來(lái)了,，現(xiàn)在有什么理由放棄呢,？好好吃飯，聽(tīng)醫(yī)生的話就對(duì)了,?！?/p>

?

幸運(yùn)的是，隨著臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累,，許多具備資質(zhì)的醫(yī)院及有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)家在臨床上已經(jīng)有了很好的副作用控制和干預(yù)手段,，包括使用激素和IL-6受體拮抗劑托珠單抗，使患者在治療獲益的同時(shí),，減少副作用的傷害,。

?

度過(guò)了最危險(xiǎn)的階段，秦蓉的病情慢慢得到了控制,。五邊形越來(lái)越工整,，“扭曲”的字體逐漸恢復(fù)到正常。她仍然不忘通過(guò)文字表達(dá)對(duì)醫(yī)護(hù)人員的感恩,，“我要謝謝血液科的專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)”,。

?

?

秦蓉并不知道,，CAR-T治療曾經(jīng)歷過(guò)一個(gè)涅槃重生的過(guò)程,。早在80年代，就有科學(xué)家研究出第一代CAR,，但因?yàn)楫?dāng)時(shí)難如人意的效果和難以控制的副作用,，始終未能發(fā)展起來(lái)。直至2012年美國(guó)小女孩艾米麗·懷特海德（Emily Whitehead）接受第二代CAR-T的治療,，并奇跡般實(shí)現(xiàn)臨床治愈,。在此之前，包括藥企,、醫(yī)生,、患者在內(nèi)，沒(méi)人敢把“治愈癌癥”作為目標(biāo)說(shuō)出口,。

?

2010年,，5歲的艾米麗被診斷為急性淋巴細(xì)胞白血病，多輪高強(qiáng)度的化療后,，疾病沒(méi)有得到緩解,，她的雙腿發(fā)生了壞死性筋膜炎,，面臨截肢的可能。兩年后,，在生命垂危之際,，她成為全球第一位接受CAR-T治療的兒童。最開(kāi)始沒(méi)人抱什么期望,，臨床試驗(yàn)的結(jié)果卻出乎意料,。盡管出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用，但原本已無(wú)藥可治的她奇跡般地恢復(fù)了,，至今已無(wú)病生存8年,。

?

艾米麗的案例讓這種細(xì)胞療法迎來(lái)了第二春。2017年8月,，諾華制藥的CAR-T藥品Kymirah搶先一步,，率先在美國(guó)獲批上市。美國(guó)凱特制藥的Yescarta緊隨其后,，于同年10月獲批,。全球第三款CAR-T藥品、美國(guó)凱特制藥的Tecartus也于2020年7月在美國(guó)獲批上市,。三款藥品分別用于治療急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）以及套細(xì)胞淋巴瘤(MCL),。

?

和其他新藥領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)格局不同,，在CAR-T療法的研發(fā)上，中國(guó)比肩美國(guó)并列第一梯隊(duì),。在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站上,，CAR-T相關(guān)的臨床研究多達(dá)100余項(xiàng)，這對(duì)監(jiān)管者是難度不小的考驗(yàn),。CAR-T至今仍屬一種個(gè)人定制的活細(xì)胞藥品,，制備周期相對(duì)較長(zhǎng)，且過(guò)程非常復(fù)雜,，風(fēng)險(xiǎn)性高,，技術(shù)操作難度大,。

?

此前,，細(xì)胞免疫治療的監(jiān)管并不明朗。不過(guò),，相關(guān)部門(mén)也在積極探索細(xì)胞治療領(lǐng)域的中國(guó)監(jiān)管政策,，最近幾年陸續(xù)推出了一些新法規(guī)和指南，并且為細(xì)胞治療制備工藝及GMP要求確定了框架,。

?

與此同時(shí),，監(jiān)管部門(mén)對(duì)細(xì)胞治療行業(yè)積極推動(dòng)和扶持,。2020年2月，復(fù)星凱特從美國(guó)凱特技術(shù)轉(zhuǎn)移落地的Yescarta CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品阿基侖賽注射液向國(guó)家藥監(jiān)局提交了新藥上市申請(qǐng),。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲得上市申請(qǐng)受理的CAR-T產(chǎn)品,，此后被國(guó)家藥審中心納入優(yōu)先審評(píng)程序。4個(gè)多月后,，藥明巨諾的瑞基侖賽注射液也提交了上市申請(qǐng),。

?

?

在瑞金醫(yī)院住院期間，秦蓉結(jié)識(shí)了一群特殊的義工朋友,。十幾位團(tuán)友都曾是淋巴瘤患者,，已結(jié)束治療1-3年不等?；貧w生活后的他們,，自發(fā)組成了瑞金醫(yī)院血液學(xué)科義工團(tuán)隊(duì)，定期回到瑞金醫(yī)院當(dāng)志愿者,，用自己的抗癌經(jīng)歷幫助病友們疏導(dǎo)情緒,、樹(shù)立信心，也給了秦蓉很大的心理安慰,。

?

瑞金醫(yī)院為這群義工定制了專(zhuān)門(mén)的徽章,，金光閃閃的“CR”象征著“完全緩解”（complete remission，腫瘤代謝和影像呈陰性,，即可見(jiàn)的腫瘤病變完全消失）,。

?

在無(wú)菌病房里住了近50天后，2018年農(nóng)歷大年三十,，秦蓉終于可以出院回家過(guò)年了,。回家休整的很長(zhǎng)一段時(shí)間里,，被“掏空”的疲乏感始終在提醒秦蓉：自己曾因?yàn)橥砥诹馨土龆谒郎衩媲笆譄o(wú)策,，艱難贏得了最后一搏。到了春暖花開(kāi)的2019年3月的某一天,，睡醒之后,，她忽然感覺(jué)自己開(kāi)始“有力氣”了。

?

現(xiàn)在,，秦蓉保持著3個(gè)月復(fù)查一次的頻率,。今年6月，在瑞金醫(yī)院進(jìn)行CAR-T治療后的第18個(gè)月,，秦蓉的評(píng)估結(jié)果仍為完全緩解,，這意味著她離完全新生邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。

?

目前身體精神狀態(tài)都很不錯(cuò)的秦蓉

?

但趙維蒞知道,，這樣的成功容不得半點(diǎn)懈怠,。CAR-T并非萬(wàn)能神藥,，目前全球臨床試驗(yàn)中的患者，絕大多數(shù)為淋巴瘤,、白血病等血液腫瘤患者,，而在肝癌、肺癌,、胰腺癌等實(shí)體瘤上的應(yīng)用,，CAR-T療法尚有待突破。

?

但至少,，CAR-T為無(wú)藥可治的復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者帶來(lái)了生的希望,。在國(guó)外的一項(xiàng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)中，101例接受了Yescarta治療的難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者,，3年臨床數(shù)據(jù)顯示最佳總緩解率達(dá)到83%,，完全緩解率達(dá)到了58%，中位隨訪時(shí)間39.1月,，總生存率為47%[5],。也就是說(shuō)，幾乎一半的患者又活過(guò)了3年,。

?

秦蓉不想考慮這么多,。對(duì)于自己和趙醫(yī)生團(tuán)隊(duì)一起從死神手中奪回來(lái)的生命與時(shí)光，她很滿意,?！爸孬@新生，享受生活,?！彼f(shuō)。

?

?

[1]陳萬(wàn)青,，張思維,，鄭榮壽，等. 中國(guó)2009年惡性腫瘤發(fā)病和死亡資料分析 [M] // 趙平. 2012中國(guó)腫瘤臨床年鑒. 北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社, 2012: 351-364.

[2]? China Globocan 2018

[3]? Coiffier B, Sarkozy C. 2016;2016(1):366-378.

[4] ?Sehn LH, Gascoyne RD.Blood.2015;125(1):22-32.

[5] ?Locke FL, et al. Lancet Oncol 2019; 20(1):31-42.

（專(zhuān)題）